ความเป็นมาของทุ่งใหญ่นเรศวรเริ่มขึ้นเมื่อป่าไม้เขตบ้านโป่งในสมัยนั้น (นายประเสริฐ อยู่สำราญ) ได้มีหนังสือลงวันที่ 3 สิงหาคม พ.ศ. 2508 ขอให้กรมป่าไม้ประกาศห้ามการล่าสัตว์ป่าในบริเวณป่าทุ่งใหญ่ เนื่องจากเห็นว่ามีสัตว์ป่าอาศัยอยู่ชุกชุมและมีคนเข้าไปล่าสัตว์ป่ากันมากขึ้น กองบำรุง ซึ่งรับผิดชอบงานด้านการสงวนและคุ้มครองสัตว์ป่าในขณะนั้นจึงได้ส่งเจ้าหน้าที่ไปสำรวจและตรวจสอบในปี พ.ศ. 2510 และเห็นว่ามีความเหมาะสมที่จะจัดตั้งเป็นเขตรักษาพันธุ์สัตว์ป่า แต่เนื่องจากบริเวณพื้นที่มีขนาดใหญ่ยังมีประทานบัตรและการอนุญาตทำประโยชน์ อื่น ๆ อีกหลายอย่างในป่าแห่งนี้ จึงได้มีหนังสือกรมป่าไม้ ลงวันที่ 7 สิงหาคม พ.ศ. 2515 ขอความร่วมมือจังหวัดกาญจนบุรีและจังหวัดตาก ระงับการอนุญาตใด ๆ ที่กระทบกระเทือนต่อแผนการจัดตั้งเป็นเขตรักษาพันธุ์สัตว์ป่า ซึ่งได้รับความร่วมมือเป็นอย่างดี และได้ส่งเจ้าหน้าที่ออกไปดำเนินการเตรียมการจัดตั้งเขตรักษาพันธุ์สัตว์ป่า ตั้งแต่เดือนมกราคม พ.ศ. 2516 ต่อมาได้ปรากฏข่าวอื้อฉาวทางหน้าหนังสือพิมพ์ เมื่อปรากฏว่าเครื่องบินเฮลิคอปเตอร์ของทางราชการเครื่องหนึ่งเกิดอุบัติเหตุตกที่อำเภอบางเลน จังหวัดนครปฐม เมื่อวันที่ 29 เมษายน 2516 ทำให้มีผู้เสียชีวิตไป 6 คน และพบซากสัตว์ป่าปะปนอยู่กับซากสลักหักพังของเฮลิคอปเตอร์ด้วย ซึ่งกลายเป็นเรื่องที่เกี่ยวโยงไปถึงกรณีที่สื่อมวลชนและนิสิตนักศึกษากลุ่มอนุรักษ์ธรรมชาติได้ไปพบคณะล่าสัตว์ในป่าทุ่งใหญ่ ทำการล่าสัตว์โดยไม่เกรงกลัวต่อเจ้าหน้าที่ และยืนยันว่าเป็นคณะเดียวกันกับเฮลิคอปเตอร์ที่ตก ทำให้กรณีทุ่งใหญ่เป็นข่าวใหญ่และเป็นที่สนใจของคนทั่วไปอยู่เป็นเวลานาน คณะกรรมการสงวนและคุ้มครองสัตว์ป่า ได้มีการประชุมเมื่อวันที่ 13 มิถุนายน 2516 และมีมติให้ดำเนินการประกาศป่าทุ่งใหญ่เป็นเขตรักษาพันธุ์สัตว์ป่า โดยให้ชื่อว่า เขตรักษาพันธุ์สัตว์ป่าทุ่งใหญ่นเรศวร เพื่อเป็นการเทิดพระเกียรติสมเด็จพระนเรศวรมหาราช ที่เคยหยุดทัพในบริเวณทุ่งใหญ่ระหว่างการยกทัพไปรบพม่า เขตรักษาพันธุ์สัตว์ป่าทุ่งใหญ่นเรศวร ได้รับประกาศเป็นเขตรักษาพันธุ์สัตว์ป่าตามประกาศในราชกิจจานุเบกษา ลงวันที่ 24 เมษายน พ.ศ.2517 มีเนื้อที่ทั้งสิ้น 2,000,000 ไร่ ตั้งอยู่ในท้องที่อำเภอทองผาภูมิ และอำเภอสังขละบุรี จังหวัดกาญจนบุรี และอำเภออุ้มผาง จังหวัดตาก ต่อมาเมื่อวันที่ 21 สิงหาคม พ.ศ. 2534 ได้ผนวกพื้นที่ป่าสงวนแห่งชาติป่าน้ำโจน จำนวน 279,500 ไร่ ท้องที่อำเภอทองผาภูมิ จังหวัดกาญจนบุรี ที่ยังมีสภาพป่าอุดมสมบูรณ์เข้ามาเป็นส่วนหนึ่งของป่าทุ่งใหญ่นเรศวร มีพื้นที่รวมจำนวน 2,279,500 ไร่ เป็นพื้นที่เขตรักษาพันธุ์สัตว์ป่าทุ่งใหญ่นเรศวร และได้แยกการบริหารงานเป็นเขตรักษาพันธุ์สัตว์ป่าทุ่งใหญ่นเรศวรด้านตะวันออกเฉพาะจังหวัดตาก มีพื้นที่ประมาณ 948,438ไร่ ในปี พ.ศ. 2534 ประกาศในราชกิจจานุเบกษาเล่มที่ 108 ตอนที่ 146 ลงวันที่ 21 สิงหาคม 2534
เขตรักษาพันธุ์สัตว์ป่าทุ่งใหญ่-ห้วยขาแข้ง (Thungyai-Huai Kha Khaeng Wildlife Sanctuaries) เป็นผืนป่าอนุรักษ์ที่มีอาณาเขตกว้างใหญ่ที่สุดของประเทศและของภูมิภาคเอเชียตะวันออกเฉียงใต้ มีพื้นที่รวม 4,017,087 ไร่ หรือกว่า 6,000 ตารางกิโลเมตร เป็นพื้นที่อนุรักษ์ที่เป็นแกนกลางของกลุ่มป่าตะวันตกซึ่งเป็นผืนป่าที่มี ความอุดมสมบูรณ์และมีความหลากหลายทางชีวภาพสูงสุดแห่งหนึ่งในประเทศไทย
ด้วยคุณลักษณะที่โดดเด่น ในปี 2534 รัฐบาลไทยจึงได้จัดทำรายงานรวบรวมความสำคัญของป่าผืนนี้ เสนอต่อคณะกรรมการมรดกโลก องค์การศึกษาวิทยาศาสตร์และวัฒนธรรมแห่งสหประชาชาติ (UNESCO) ให้พิจารณาประกาศเป็นมรดกโลกทางธรรมชาติ เพื่อเชิดชูและร่วมกันดูแลรักษาให้เกิดความยั่งยืน
เขตรักษาพันธุ์สัตว์ป่าทุ่งใหญ่นเรศวรด้านตะวันออกและตะวันตก มีคุณลักษณะโดดเด่นของพื้นที่ที่มีลักษณะเป็นทุ่งหญ้าขนาดใหญ่อยู่ใจกลางพื้นที่และมีทรัพยากรป่าไม้และสัตว์ป่าหลากหลายชนิด และมีเขตรักษาพันธุ์สัตว์ป่าอุ้มผางที่อยู่ติดกับเขตรักษาพันธุ์สัตว์ป่าทุ่งใหญ่นเรศวรด้านตะวันออก มีความโดดเด่นของลักษณะภูมิประเทศ เป็นเขตป่าอนุรักษ์เพื่อการสงวนและรักษาทรัพยากรธรรมชาติและเป็นผืนป่าตะวันตกที่เป็นต้นกำเนิดของแหล่งมรดกโลก
จากคุณค่าและความสำคัญของผืนป่ามรดกโลก ที่จะต้องมีการอนุรักษ์พื้นที่ไว้เพื่อรักษาระบบนิเวศให้คงอยู่ ยิ่งในสภาวะการณ์ปัจจุบันมีความต้องการทรัพยากรอย่างยิ่งยวดทั้งพรรณพืช และสัตว์ป่าจากผู้ที่ต้องการหาผลประโยชน์จากทรัพยากรเหล่านี้ ทำให้ผู้ที่รับผิดชอบดูแลทรัพยากรเหล่านี้ต้องทำงานหนักขึ้น นั่นก็คือเจ้าหน้าที่พิทักษ์ป่าที่ต้องใช้เวลาเกือบทั้งชีวิตเพื่ออยู่เฝ้าและปกป้องจากผู้ที่ต้องการหาผลประโยชน์จากทรัพยากรเหล่านี้
ในภาวะการณ์ปัจจุบัน เจ้าหน้าที่พิทักษ์ป่าต้องประสบกับเหตุการณ์ที่ต้องเกิดความสูญเสียชีวิตเพื่อการเฝ้าดูแลทรัพยากรธรรมชาติ งานด้านการป้องกันและปราบปรามจึงเป็นหน้าที่หลักของพวกเขาเหล่านั้น ดังนั้นงานลาดตระเวนจึงเป็นหัวใจสำคัญและจะต้องมีการปรับปรุงและพัฒนาด้านระบบลาดตระเวนในพื้นที่ให้มีความเข้มแข็ง
ระบบลาดตระเวนที่เข้มแข็งจะต้องมีการดำเนินการที่เป็นระบบ มีคุณภาพ และสามารถตรวจวัดผลการดำเนินงานได้ด้วยมาตรฐานทางวิทยาศาสตร์ โดยการนำเทคโนโลยีที่สำคัญ คือ ระบบบันทึกพิกัดจากดาวเทียม (GPS) ระบบฐานข้อมูล (Database) และระบบสารสนเทศภูมิศาสตร์ (GIS) มาเป็นองค์ประกอบหลักในการลาดตระเวน ตลอดจนการสร้างแนวร่วมหรือการวางกระบวนการเพื่อให้เกิดการมีส่วนร่วมของประชาชนเพื่อการอนุรักษ์ทรัพยากรธรรมชาติ รวมถึงการเผยแพร่ประชาสัมพันธ์ความรู้เกี่ยวกับทรัพยากรธรรมชาติและสัตว์ป่าสู่สังคม ดังนั้นการปรับปรุงและพัฒนาระบบลาดตระเวนจึงเป็นภารกิจเร่งด่วนที่จะต้องดำเนินการ เพื่อพัฒนาระบบลาดตระเวนให้มีประสิทธิภาพ และเป็นการปกป้องคุ้มครองทรัพยากรธรรมชาติของชาติให้ยั่งยืนสืบต่อไป
เขตรักษาพันธุ์สัตว์ป่าทุ่งใหญ่นเรศวรด้านตะวันออก ด้านตะวันตก และอุ้มผางได้มีการพัฒนาระบบลาดตระเวนมาอย่างต่อเนื่องตั้งแต่ปี 2548 จากระบบลาดตระเวนภายใต้โครงการติดตามตรวจสอบการลักลอบฆ่าช้าง (MIKE) จนกระทั่งปี 2551 ถึงปีปัจจุบันได้พัฒนาเทคนิคและระบบฐานข้อมูลลาดตระเวนภายใต้ระบบลาดตระเวนแผนใหม่ (MIST) และในปี 2557 ได้พัฒนาระบบฐานข้อมูลเพื่อรองรับข้อมูลลาดตระเวนจากพื้นที่และวิเคราะห์ข้อมูลเพื่อนำมาใช้ในการวางแผนลาดตระเวนในพื้นที่ให้มีประสิทธิภาพมากยิ่งขึ้นระบบฐานข้อมูลใหม่นั้น คือ SMART
จากการพัฒนาระบบลาดตระเวนในระบบลาดตระเวนเชิงคุณภาพ เขตรักษาพันธุ์สัตว์ป่าทุ่งใหญ่นเรศวรด้านตะวันออก ด้านตะวันตก และอุ้มผาง ได้มีผลการปฏิบัติงานที่มีคุณภาพ ทั้งในเรื่องระเบียบวินัยของเจ้าหน้าที่ ความเชี่ยวชาญด้านยุทธวิธีเทคนิคการลาดตระเวน การใช้อุปกรณ์เทคโนโลยีที่มีความทันสมัยอยู่ตลอดเวลา การนำผลลาดตระเวนมาใช้ในการวางแผนจัดการกับปัญหาในพื้นที่ได้อย่างทันท่วงทีต่อเหตุการณ์